Hormone Replacement Therapy and Breast Cancer: A Qualitative Review

Trudy L. Bush, PhD, MHS, Maura Whiteman, and Jodi A. Flaws, PhD

Obstetric and Gynaecology vol. 98, n° 3, September 2001-10-27

L'associazione tra impiego di estrogeni in menopausa e il rischio di tumore mammario, rimane a tutt'oggi una questione ancora molto controversa, nonostante che ci siano state più di 50 pubblicazioni epidemiologiche e almeno sei meta-analisi negli ultimi 25 anni su questo argomento.

Attualmente prevale l'opinione che l'uso di estrogeni in menopausa sia associato ad un modesto aumento di rischio di tumore mammario, e la HRT comporterebbe un rischio maggiore rispetto all'ERT (Colditz et al 1995).
Recenti pubblicazioni hanno guadagnato una certa considerazione nel supportare questa opinione (Schairer et al 2000; Ross et al 2000). Una rianalisi di più del 90% dei dati su questa tematica, pubblicata nel 1997, ha contribuito notevolmente alla formazione di questa concetto (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997). Comunque alcuni autori pongono dei dubbi sulla integrità e validità del rischio stimato attraverso la rianalisi o metanalisi di dati osservazionali. Di conseguenza la metanalisi può portare il lettore lontano dal dato originale. La metanalisi di dati osservazionali deve essere fatta con debita attenzione (Smith GD, Egger M. BMJ 1999;318:56).

Un altro modo appropriato di definire la associazione causale tra terapia ormonale e cancro mammario è la valutazione qualitativa dell'intero gruppo di evidenze epidemiologiche osservazionali. Uno dei criteri per stimare una relazione causale è trovare una forte associazione e una biologica plausibilità. In questa review è stata esaminata la distribuzione del rischio calcolato dagli studi su questo tema, focalizzando l'attenzione soprattutto sul pattern dei risultati, la loro consistenza e la forza dell'associazione.

Più specificamente l'attenzione è stata posta sulle seguenti domande:
1) Quant'è il rischio di diagnosi di tumore mammario nelle donne in postmenopausa che fanno terapia ormonale e in quelle che non l'impiegano?
2) Qual è il rischio di morte tra le pazienti affette da tumore mammario che hanno impiegato ERT o HRT e quelle che non ne hanno fatto uso?

I risultati emersi dalla identificazione di 45 studi che saggiano l'incidenza del tumore mammario nelle utilizzatrici di ERT, di 20 che esaminano quella nelle utilizzatrici di HRT mostrano una scarsa consistenza e solo un modesto incremento o decremento del rischio nelle utilizzatrici o non utilizzatrici di terapia ormonale.
Ci sono invece dei dati sufficientemente significativi riguardo l'uso di ERT o HRT e l'aumentata sopravvivenza e riduzione di mortalità per tumore mammario.
Il rischio sia per la mortalità che per l'aumentata sopravvivenza è inferiore ad 1 nelle donne che impiegano terapia ormonali rispetto alle non utilizzatrici, e molti studi riportano dati statisticamente significativi. Mentre si trova nuovamente un'inconsistenza di dati circa la relazione tra rischio e durata del trattamento.

CONCLUSIONI

L'analisi della letteratura, visto l'inconsistenza dei dati, non supporta l'aumentato rischio per tumore mammario legato all'impiego della terapia ormonale. Soprattutto in virtù del fatto che l'osservazione dura da più di 25 anni, gli autori ritengono che ulteriori studi osservazionali non possono contribuire a modificare queste conclusioni. È possibile che studi clinici randomizzati potrebbero chiarire i legami tra uso di HRT o ERT e cancro mammario. Attualmente si attendono i risultati di un ampio studio randomizzato quale Women's Health Iniziative.

L'ipotesi della relazione tra tumore mammario e terapia ormonale è biologicamente plausibile; infatti alcuni fattori di rischio (età del menarca, nulliparietà, età tardiva di gravidanza etc.) e soprattutto l'evidenza dell'ooforectomia, come fattore di protezione per il tumore mammario, possono essere in relazione agli estrogeni. Bisogna però considerare il fatto che con l'asportazione delle gonadi si rimuove non solo la produzione di estrogeni, ma anche di DHEA, progesterone, inibina etc.

Anche il tamoxifene utilizzato per la prevenzione della recidiva del tumore mammario potrebbe agire non tanto da antiestrogeno bloccandone i recettori, in quanto adesso sappiamo che il tamoxifene si lega ai recettori configurandoli in modo simile, non uguale, agli estrogeni. Per cui l'azione del SERMs potrebbe essere parzialmente quella di un estrogeno agendo su alcuni geni come tale e su altri in modo diverso dagli estrogeni.
L'inconsistenza dei dati su questa associazione tra terapia e rischio di tumore mammario fa sì che ipotesi alternative possono essere supportate dagli stessi dati.

Queste conclusioni potrebbero differire da quelle di altri investigatori, per il fatto che i dati provengono da studi su popolazione e non riferiti a sottogruppi selezionati, che potrebbero risultare più a rischio per tumore mammario. Infatti, i dati statisticamente significativi ottenuti per un sottogruppo devono essere sempre stimati con cautela perché possono inquinare il risultato della valutazione del rischio sull'intera popolazione.

Lo studio ha trovato invece dati consistenti circa il miglioramento della sopravvivenza e riduzione di mortalità per tumore mammario legato all'impiego della terapia ormonale. Questo potrebbe essere riferito anche al fatto che chi fa terapia si sottopone più assiduamente allo screening e/o il tumore mammario occorso sotto trattamento potrebbe essere biologicamente a prognosi migliore.

LIMITAZIONI

I risultati di questa review possono presentare delle limitazioni. Nonostante l'attenzione, è possibile che tutti gli studi presenti sull'argomento non siano stati esaminati.
Bisogna considerare che studi con bias diversi sono più difficilmente pubblicabili.
Infine non è stata esaminata la qualità e attendibilità degli studi presi in esame. Per cui è possibile che alcuni studi considerati dalla review siano limitati da fattori confusionali quali l'ooforectomia, razza, eticità, condizioni socio-economiche.
Nonostante questo non emerge dalla letteratura dei dati consistenti da supportare questo aumento di rischio. Benché un piccolo aumento di rischio per tumore mammario e un incremento in relazione al tempo d'impiego (>15 anni) non può essere escluso, la probabilità di questo dato, emergente dai vari studi, fino oggi è molto piccola.