Le evidenze del Million Women Study e pratica clinica: dubbi e certezze
Comunicato a cura di Costante Donati Sarti a nome del Progetto Menopausa Italia

Il Million Women Study pubblicato il 9/8/2003 è uno studio di coorte non randomizzato che ha reclutato 1.084.110 donne britanniche dal maggio 1996 al marzo 2001 in occasione dell'esame mammografico effettuato per lo screening triennale commissionato dal National Health Service Breast Cancer Screening Program.
L'età del campione era tra 50-64 anni con una media di 55.9 anni, circa la metà di queste donne stavano assumendo o avevano assunto terapia ormonale e l'altra metà non ne aveva mai fatto uso.
Gli obiettivi primari dello studio erano rappresentati dalla diagnosi di cancro al seno e dalla mortalità legata a questa patologia; sono stati diagnosticati 9364 casi di carcinoma mammario invasivo e 637 decessi legati al tumore al seno in un periodo medio di osservazione di 2,6 aa e 4,1 aa rispettivamente.

In globale si e verificato un aumento di rischio di cancro mammario in ogni tipo di trattamento:
- gli estrogeni da soli mostrano un incremento lieve entro 5 aa di terapia che si mantiene stabile nei quinquenni successivi, che tradotto in termini numerici corrisponde a 1-2 casi in più (RR 1,21) di tumore mammario atteso per 1000 donne entro 5 anni e 5 casi in più (RR 1,34) entro 10 anni rispetto a chi non utilizza terapia ormonale;

- le combinazioni estroprogestiniche determinerebbero un numero di casi attesi superiori a quelli finora descritti in letteratura 6 casi in più per 1000 donne entro 5 anni e 19 casi in più entro 10 anni di terapia;

- il tibolone presenta un rischio aumentato RR 1.45 che si colloca in posizione intermedia rispetto alle terapie ERT - HRT ;

- le vie di somministrazione presentano rischi similari con un incremento che risulta minore nel trattamento transdermico RR 1,24 rispetto all'orale 1,32 o negl'impianti RR 1,65;

- il rischio aumenta con la durata d'uso in modo lieve con solo estrogeni ma in maniera più elevata con l'associazione dei progestinici esaminati (MAP, noretisterone, norgestrel);

- una volta sospesa la terapia il rischio inizia gradatamente a ridursi fino a tornare agli stessi livelli delle "never user", dopo 10 aa il RR diventa addirittura 0,90;

- la mortalità risulta maggiore, seppur in modo non significativo, in chi assume trattamenti ormonali ma nelle ex assuntrici risulta comunque pressochè sovrapponibile alla popolazione generale;

CONSIDERAZIONI
Questo studio come d'altro canto tutti gli studi osservazionali presenta numero di bias di selezione. Il principale punto di debolezza dello studio consiste nel riscontro della terapia effettuata al momento della mammografia senza poter avere informazioni riguardo alle sue variazioni nel corso del tempo, relative a regime o dose.
Il follow-up è stato di 2,6 anni per l'incidenza e di 4,1 per la mortalità per tumore mammario, probabilmente risultano periodi di analisi troppo brevi.

I risultati del Million Women Study confermano un dato già noto da tempo: l'aumento del rischio di sviluppare un tumore mammario in corso di terapia ormonale sostitutiva vedi studi precedenti : quali Collaborative Group e di recente il Women's Health Iniziative .
Il rischio oncologico mammario risultava nei dati di Colditz aumentato (RR 1.35) dopo 5 anni di trattamento, e lo stesso alla sospensione della terapia si riduce gradatamente fino a scendere dopo 5 anni al di sotto del rischio unitario.

L'aumento di rischio segnalato per la durata d'uso nel Collaborative Group è sovrapponibile ad ogni anno di ritardo nella menopausa tardiva e rappresenta una riconferma del ruolo protettivo della menopausa sullo sviluppo del tumore mammario. Questo meccanismo potrebbe essere riferito piuttosto ad una azione promuovente che iniziante da parte della terapia ormonale sulla neoplasia. Questo spiegherebbe anche il significativo aumento di rischio riportato dal Million Study,già nel primo anno, in chi utilizza estro-progestinici (RR1.45).

I dati del Women's Health Iniziative (WHI) pubblicati nel 2002 sono molto più autorevoli trattandosi di uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco. Questo trial clinico porta a dei risultati difficilmente adattabili alla popolazione italiana, che fa uso di HRT, che risulta essere in genere più giovane e con minori fattori di rischio cardiovascolare. Il clamore suscitato dalla sospensione dello studio nel braccio con estroprogestinici non è legato tanto alla riconferma dell'aumento del rischio mammario, peraltro sovrapponibile a quanto segnalato precedentemente, quanto alla messa in discussione dei risultati di ampi studi clinici osservazionali che avevano precedentemente determinato le linee guida sulla prevenzione cardiovascolare primaria.

The Million Study è uno studio osservazionale che contribuisce a confermare il modesto incremento di rischio assoluto di carcinoma mammario con HRT già evidenziato dal WHI. La combinazione con il progestinico può essere più rischiosa dell'estrogeno terapia da sola, questo dato viene ulteriormente rafforzato dal proseguimento nel WHI del braccio con ERT sulle donne isterectomizzate.

Lo studio inoltre mostra che il tibolone incrementa il rischio relativo di tumori al seno più degli estrogeni da soli, e meno delle combinazioni di estrogeni e progestinici. Il dato è molto diverso rispetto alle conoscenze precedenti non concordando con risultati di precedenti studi per il tibolone e per i soli estrogeni come lo stesso WHI. Quindi è logico aspettare nuovi dati che saranno forniti sia dal trial clinico non interrotto del WHI con gli estrogeni, sia dai programmati trials clinici in corso sugli effetti del tibolone sull'incidenza del carcinoma mammario.

L'incremento di mortalità risulta essere borderline da un punto di vista di significatività statistica ed è in controtendenza agli ultimi 10 studi pubblicati , di cui alcuni con un maggiore spessore per la metodologia usata. Ricordiamo ad esempio uno studio coorte prospettico su 422.000 donne in post menopausa dell'American Cancer Society con riduzione della mortalità del 16%.
L'apparente aumento di mortalità nelle "current user" potrebbe essere legato al fatto che gli estro-progestinici incrementano il numero di forme lobulari che possono sfuggire alla diagnostica mammografia. Questo ci può richiamare alla necessità di un esame clinico mammario più frequente e completato da un' ecografia mammaria là dove la terapia aumenta la densità della ghiandola.
Un più lungo follow-up è necessario sia per il WHI che questo studio per poter determinare gli effetti della terapia ormonale sulla mortalità per carcinoma mammario. Coerentemente ai dati del WHI la combinazione con il progestinico sembra più rischiosa al fine di un incremento di tumori al seno, rispetto all'assunzione di soli estrogeni; questo conduce ad una preferenza per le terapie estrogeniche locali vaginali, per la dose minima efficace e per la terapia con soli estrogeni nelle donne isterectomizzate.

Ulteriori dati e riflessioni merita il ruolo del progestinico, l'utilizzo di molecole diverse, metabolicamente più inerti, potrebbero rappresentare valide alternative. Altra soluzione potrebbe essere rappresentata dalla diversa via di somministrazione come la via vaginale o l'utilizzo di dispositivi intrauterini.

La personalizzazione della terapia comporta una attenzione alle indicazioni e al rapporto rischi-benefici, selezione delle pazienti in base a fattori di rischio e personalizzazione del follow-up (tempi, ecografia, ecc….). Negli studi clinici la selezione delle pazienti per una reale valutazione del rischio mammario in corso di terapia ormonale dovrebbe tenere conto dei fattori di rischio individuali, come la genetica, la familiarità, le abitudini di vita ed altro che rendono un individuo già di per sé a maggior rischio

In accordo alle tematiche esposte e tenuto conto dei risultati di questi studi, in Italia abbiamo sempre posto attenzione alla oculata personalizzazione delle scelte terapeutiche, culturalmente si è sempre cercato di utilizzare prodotti metabolicamente più inerti, alla dose minima efficace, schemi terapeutici e dosaggi ritenuti più idonei per quel singolo individuo.

I risultati di studi come MWS, WHI non possono e non devono rappresentare una fonte di interferenze su quelle che sino ad oggi sono state le indicazioni ed i comportamenti su come trattare la donna sintomatica in postmenopausa, ma devono invitarci ad un attenta analisi delle utenti che dovranno essere tipizzate e trattate con un 'attenta personalizzazione in base al rapporto costo- beneficio.

Il Progetto Menopausa Italia (PMI) rimane a tutt'oggi una banca dati di vaste proporzioni che può dare molte informazioni sull'uso della terapia sostitutiva in Italia.
Finora i dati che emergono dal PMI ci segnalano che l'età media delle utenti dei nostri centri è di 53,1 aa tipica età perimenopausale in cui si evidenziano sintomi climaterici , meno del 10% delle nostre donne non presentano sintomi neurovegetativi, la maggior parte invece accusa sintomi gravi e insopportabili che di conseguenza necessitano di terapia. La prescrizione di HRT avviene solo nel 40% dei casi, questo a dimostrazione che i singoli operatori sanno selezionare i soggetti e trattare quelli che realmente ne hanno bisogno escludendo i casi con fattori di rischio elevato Non abbiamo al momento dati definitivi sulla durata d'uso ma solamente un 10% delle nostre utenti protrae la terapia per 3-4 anni.

Nel 25,8% delle donne, la menopausa è insorta in giovane età: prima dei 40 aa (POF) nell'0,8%, nel 10% dei casi prima dei 45 aa per menopausa precoce e nel 15% per menopausa chirurgica. È evidente come questa popolazione debba essere sottoposta ad adeguato trattamento ormonale.

Nelle donne isterectomizzate il trattamento con soli estrogeni può essere protratto con relativa tranquillità,visto gli studi più recenti, ben oltre i 5 anni, anche per 10-15 anni, sempre che sia dimostrato un beneficio adeguato.

Emerge quindi che il campione trattato è rappresentato da donne giovani, che si recano presso i centri della menopausa perchè sintomatiche, che fanno terapia principalmente nell'immediata postmenopausa, e questa contribuisce a migliorare la qualità della vita per la sua efficacia nel controllo della sintomatologia climaterica.

Infine proprio in questo momento di forte dibattito il Progetto Menopausa potrebbe rappresentare l'occasione per sviluppare studi clinici di valenza internazionale, informazioni mancanti sulla personalizzazione della terapia, utilizzo di bassi dosaggi, schemi e vie e molecole alternative, che potrebbero contribuire alla chiarificazione del ruolo della terapia ormonale in menopausa.

CONCLUSIONI
I risultati del MWS non sono in grado di modificare sostanzialmente il nostro modo di trattare le donne in menopausa.

I benefici delle terapie di breve durata (3-4 aa) per la sintomatologia climaterica sono sicuramente superiori ai rischi.

I trattamenti con solo estrogeni nelle pazienti isterectomizzate possono essere protratti per periodi medio lunghi, visto il modestissimo rischio oncologico mammario

La terapia ormonale locale, vaginale con qualsiasi tipo di estrogeno è associata ad un RR 0,67 di carcinoma mammario. Questa osservazione ci autorizza a trattamenti nelle distrofie cervico vaginali e nelle patologie urogenitali anche per periodi molto lunghi.

Discorso a parte va fatto per il tibolone, il cui risultato negativo potrebbe essere determinato da bias di selezione, potendo essere state trattate con questo farmaco donne a rischio di patologia mammaria.

A proposito dei progestinici, il problema è complesso :dobbiamo invitare ad usare i progestinici androgenici per brevi periodi. specie in quelle pazienti in cui si vuol ottenere un buon controllo del ciclo e buoni effetti sulla cenestesi. Vanno presi in considerazione per i trattamenti di lunga durata i progestinici più vicini al progesterone naturale, a basse dosi, valutando la possibilita' di vie alternative quali la vaginale e uterina.

La pregressa terapia con contraccettivi orali e /o terapia ormonale sostitutiva sospesa da cinque o più anni non comporta rischi aggiuntivi per il tumore della mammella.

Pur dovendo accettare i dati di uno studio così numeroso e completo, dobbiamo prendere atto di errori presenti, quali l'aver confuso nella tabella della terapia 1mg di etinilestradiolo invece che il 17 beta estradiolo, che se può essere considerato un refuso ,denota un pressappochismo e superficialità in chi ha scritto e successivamente corretto il lavoro, che è stato pubblicato in una tra le riviste di maggior rilevanza internazionale.
A questo va pure aggiunto un particolare stridente quando si parla di dosaggio terapeutico di estrogeni coniugati con valori pari superiori ed inferiori a 0,625. In Gran Bretagna non è ancora in commercio la dose di EC 0,3.