RIASSUNTO PROGETTO DI RICERCA

I. INFORMAZIONI GENERALI

1. Titolo: The HOT Study (HOrmone replacement therapy and Tamoxifen). Studio di fase III per la prevenzione del carcinoma mammario con tamoxifen a basse dosi in donne in terapia ormonale sostitutiva (S/51)

2. Sperimentatore Principale: Andrea Decensi;
Chairman dello studio: Umberto Veronesi

3. Co-sperimentatore/i:
(Bernardo Bonanni (Coordinatore dello studio); Nicole Rotmensz (Data Manager); Chris Robertson (Statistico); A. Nonis (Aspetti Regolatori e Controllo di qualità); più altri investigatori nei centri partecipanti

4. Divisione/i:
Unità di Farmacoprevenzione, IEO;
Altri centri nazionali ed internazionali

5. Sede/i dello studio:
·Istituto Europeo di Oncologia, Milano; altri centri partecipanti

6. Sponsor: Istituto Europeo Oncologia

7. Durata: anni 10 (5 di reclutamento, 5 di follow-up)

8. Data prevista inizio: 01/03/2001

9. Data prevista fine: 28/02/2011

II. CARATTERISTICHE PRINCIPALI

1. Razionale scientifico: Numerose osservazioni indicano che la combinazione di terapia ormonale sostitutiva (Hormone Replacement Therapy, HRT) e di un modulatore selettivo dei recettori ormonali (SERM) come il tamoxifen può mantenere i benefici riducendo nello stesso tempo i rischi dei due trattamenti. Recenti dati epidemiologici evidenziano che l' HRT è in grado di incrementare la qualità e forse anche la durata della vita. Tuttavia, un uso prolungato di HRT può aumentare il rischio di sviluppare un tumore mammario, specie con la combinazione estro-progestinica.
Il rischio aumentato è stato associato ad una aumentata espressione dei recettori per gli estrogeni nel tessuto mammario sano, il che implica una sensibilità più pronunciata al segnale estrogenico. Per questo appare razionale l'aggiunta di un SERM che sia in grado di ridurre questo effetto di promozione sulla crescita cellulare mammaria. Lo studio NSABP-P1 condotto negli USA su oltre 13000 donne ad aumentato rischio per carcinoma mammario dimostra che il tamoxifen riduce del 50% l'insorgenza del carcinoma mammario. Un'analisi post hoc dello studio italiano di prevenzione del tumore mammario con tamoxifen ha dimostrato una riduzione quasi significativa del carcinoma mammario nelle donne che assumevano continuativamente HRT insieme al tamoxifen rispetto a quelle che assumevano HRT e placebo. Si ipotizza inoltre che l'aggiunta di HRT contenente progestinici possa ridurre il rischio di carcinoma endometriale associato al tamoxifen. È anche plausibile che l'estrogeno riduca l'incidenza di sintomi vasomotori e urogenitali, i quali sono una delle principali ragioni di sospensione del tamoxifen negli studi di prevenzione. A questo riguardo, i dati dello studio italiano con tamoxifen su oltre 5000 donne isterectomizzate di età compresa tra 35 e 70 anni indicano che la compliance è stata decisamente più alta nelle donne che già assumevano o che avevano iniziato ad assumere l'HRT durante il trial rispetto a quelle che non hanno mai ricevuto HRT durante lo studio. È da notare che nel trial di prevenzione USA le donne in premenopausa non hanno avuto nessun aumento di incidenza di eventi avversi, compreso il carcinoma endometriale e gli eventi tromboembolici venosi. Una spiegazione plausibile per l'assenza di tossicità nelle donne in premenopausa è legata alla concomitante presenza di adeguati livelli circolanti di estrogeni che impedirebbero al tamoxifen di agire come estrogeno-agonista a livello di questi tessuti bersaglio.
Studi recenti suggeriscono che la dose standard del tamoxifen può essere ridotta ad un quarto (cioè 10 mg a giorni alterni) senza che questo determini una perdita significativa dei suoi effetti biologici positivi su un'ampia serie di biomarkers di attività del farmaco e di rischio di carcinoma mammario, quali ad esempio i livelli circolanti di Insulin Like Growth Factor-I (IGF-I). Inoltre, uno studio epidemiologico condotto in infermiere anziane affette da carcinoma della mammella ha recentemente mostrato che una dose giornaliera di 10 mg di tamoxifen riduce significativamente la percentuale di fratture del femore rispetto a chi non faceva uso di tamoxifen o rispetto a chi assumeva 20 mg/die. Dato che l'effetto del tamoxifen sull'endometrio sembra essere sia dose- che tempo-dipendente, una riduzione della dose potrebbe ridurre significativamente il rischio di carcinoma endometriale mantenendo al tempo stesso la sua capacità preventiva.
L'associazione di HRT e tamoxifen a basse dosi potrebbe dunque ridurre i rischi e gli effetti collaterali e mantenere i benefici di entrambi i trattamenti. Lo scopo del presente studio è di verificare queste ipotesi in un ampio trial clinico controllato.

2. Obiettivo: L'obiettivo principale del trial è verificare se il tamoxifen a basse dosi riduce l'incidenza di carcinoma mammario invasivo ed in situ in donne sane in menopausa che stanno già assumendo o che intendono iniziare la HRT.

3. Disegno: Lo studio è un trial di fase III randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, con il seguente disegno:

Tamoxifen 5 mg al giorno

8500 donne in terapia ormonale sostitutiva ® Random*

Placebo al giorno

* = Assegnazione da parte del computer in base a criteri statistici.

4. Fase sperimentale: Fase III (riduzione di incidenza del carcinoma mammario)

5. Trattamento/i: Tutte le partecipanti assumeranno per 5 anni una compressa al giorno per via orale di Tamoxifen 5 mg o di placebo, in associazione a HRT di qualunque preparazione, schema (combinata o sequenziale, continua o ciclica), dose e via di somministrazione.
Principio attivo: Tamoxifen citrato
Specialità medicinale: Tamoxifen
Indicazione: prevenzione del carcinoma della mammella
Formulazione: compresse
Via di somministrazione: orale
Dose max per singola somministrazione: 5 mg
Posologia max/die: 5 mg al dì
Durata del trattamento: 5 anni Associazione con altri farmaci: HRT


III. DESCRIZIONE DELLA POPOLAZIONE

1. Caratteristiche dei soggetti/pazienti: Donne sane in menopausa in HRT da un massimo di 3 anni complessivi o in procinto di iniziare HRT per sindrome climaterica o prevenzione dei disordini della menopausa che eseguono mammografia di screening annuale.

2. N. totale soggetti/pazienti: 8500

3. N. soggetti/pazienti per centro: da definire

4. Giustificazione della dimensione del campione: Lo studio è disegnato per osservare una riduzione del 40% di incidenza di carcinoma mammario invasivo e non invasivo (DCIS) con un potere statistico dell'80%, un livello di significatività a due code del 5% ed una compliance al trattamento pari all'80%. Usando il log rank test è necessario osservare 126 tumori della mammella per la potenza suddetta. E' necessario reclutare 4250 soggetti per gruppo. Il tasso di eventi attesi nel gruppo placebo è pari al 4/1000. Ipotizzando che la maggior parte delle donne reclutate nel trial non siano ad alto rischio per carcinoma mammario, si può applicare un tasso di base del 2.2/1000 (corrispondente al tasso del registro di Varese nella fascia di età corrispondente), che si ipotizza aumenti al 3/1000 tenendo conto dell'effetto dello screening mammografico annuale e dell'HRT. Considerando infine l'inclusione del carcinoma intraduttale come endpoint principale, è probabile che il tasso dell'endpoint combinato possa anche essere superiore al 4/1000. Nello studio tamoxifen condotto negli USA l'incidenza di forme intraepiteliali è stata pari al 40% di tutti i tumori mammari.
Sulla base dei dati delle ricerche di mercato e dei dati ISTAT, si calcola che ci siano nell'Italia centrosettentrionale circa 600.000 donne di età compresa tra 45 e 64 anni che usano HRT per uno o più anni. Non ci sono dati sicuri sul numero di donne che inizieranno ad usare HRT, ma sulla base dei dati precedenti e considerando un periodo massimo di 5-6 anni di uso di HRT, si calcola che ogni anno vi siano circa 200.000 potenziali candidate allo studio, ciò che rende plausibile il raggiungimento del numero desiderato di partecipanti in 5 anni.
Per un campione totale di 8500 soggetti, la tabella seguente mostra l'effetto dei principali parametri che influenzano la validità del calcolo del campione sulla potenza. Si noti come la potenza dello studio è soprattutto sensibile alla stima della riduzione di incidenza ottenuta con tamoxifen (Riduzione del rischio=0.6 ovvero 40%):

5. Criteri di inclusione:
- Donne in menopausa candidate a HRT per il controllo dei sintomi menopausali e/o la prevenzione dei disturbi menopausali. Lo stato menopausale si definisce come amenorrea da almeno 6 mesi rispetto all'ingresso in studio e livelli di FSH nel range della menopausa per il laboratorio di riferimento;
- Donne che già assumono HRT da un massimo di 3 anni complessivi;
- Compliance a eseguire mammografia di screening annuale;
- Consenso informato scritto

6. Criteri di esclusione:
- Patologie ginecologiche che controindicano l'uso di tamoxifen o di HRT (iperplasia atipica dell'endometrio, fibromiomi sintomatici, anamnesi di endometriosi attiva, polipi dell'utero non resecati, cisti ovariche di significato sospetto);
- Qualsiasi tipo di neoplasia maligna, con l'esclusione della CIN e dei tumori cutanei non-melanoma;
- Alterazioni di grado 2 della funzionalità metabolica, epatica, renale e cardiaca secondo i criteri del National Cancer Institute ;
- Ogni tipo di patologia retinica; cataratta severa; glaucoma;
- Presenza di importanti fattori di rischio per patologie venose: storia di flebiti superficiali estrogeno-dipendenti o "sine causa", tromboflebiti profonde o altri importanti eventi venosi tromboembolici (embolia polmonare, ictus, ecc.)
- Terapia anticoagulante in atto (eparina, dicumarolo);
- Infezioni in atto;
- Patologia psichiatrica grave o incapacità a seguire le procedure del protocollo;
- Ogni altro fattore che, a giudizio dell'investigatore, controindichi l'uso di tamoxifen o di HRT.

7. Criteri generali di valutazione dell'efficacia:
Obiettivi primari:
Incidenza di carcinoma duttale in situ o di carcinoma mammario invasivo mediante visita clinica semestrale e mammografia annuale e successiva diagnosi istologica
Obiettivi secondari:
Incidenza dei seguenti eventi:
- Patologia mammaria non invasiva (carcinoma lobulare in situ, iperplasia atipica) mediante visita clinica ogni 6 mesi e mammografia annuale e successiva diagnosi istologica
- Carcinoma endometriale mediante visita clinica ed ecografia transvaginale annuale e successiva diagnosi istologica
- Altre neoplasie
- Fratture ossee
- Eventi cardiovascolari arteriosi
- Eventi venosi tromboembolici
- Cataratta
- Altri eventi avversi
- Mortalità complessiva

Indagini di laboratorio
In un sottogruppo: valutazione della compliance al trattamento mediante misurazione delle concentrazioni ematiche di tamoxifen e N-desmetiltamoxifen.

8. Criteri generali di valutazione della tollerabilità: Prima dell'ingresso in studio i soggetti verranno valutati con anamnesi, visita medica, esami ematochimici di sicurezza (emocromo, transaminasi, fosfatasi alcalina, azotemia, glicemia, creatinina, colesterolo totale e HDL, trigliceridi, esame delle urine), ecografia tranvaginale.
Vengono seguiti i criteri di tossicità del National Cancer Institute. Tossicità di grado 3 e 4 determinano la sospensione definitiva dal trattamento, salvo specifiche eccezioni discusse nel protocollo integrale.
I più frequenti effetti collaterali possono essere così riassunti:
endocrini: vampate di calore;
costituzionali: sudorazioni diurne e notturne, aumento di peso;
sfera sessuale e riproduttiva: perdite vaginali, secchezza/prurito vaginale, bleeding, irregolarità mestruali;
dolore: dispareunia;
genitourinari: incontinenza.

9. Metodologia statistica: Lo studio è multicentrico, in doppio cieco, con controllo placebo. Un numero progressivo di screening verrà assegnato al momento del primo contatto. Tale numero verrà collegato al numero di randomizzazione presente sull'etichetta del flacone e corrispondente al contenuto del farmaco (tamoxifen o placebo). Il processo di randomizzazione avverrà per telefono al Data Center dell'IEO, che, dopo aver annotato le caratteristiche del soggetto e aver verificato la sua eleggibilità, comunicherà il numero di contenitore del farmaco. A questo punto il soggetto verrà considerato in studio. La randomizzazione sarà effettuata seguendo un algoritmo di minimizzazione basato sul biased coin, che alloca il soggetto nei due gruppi di trattamento in funzione dei totali marginali delle precedenti assegnazioni. I fattori di stratificazione sono: centro, uso di HRT (attuale versus de novo), età (<60, >60), presenza o assenza di utero (che dovrebbe corrispondere a HRT versus ERT), via di somministrazione dell'estrogeno (transdermica versus orale).
L'analisi sarà basata sul trattamento assegnato alle donne al momento della randomizzazione ("intention to treat"). Tutte le donne saranno incluse nell'analisi principale indipendentemente dalla compliance e saranno seguite fino al termine dello studio anche nel caso di interruzione del trattamento. I dati di ciascun gruppo saranno sommati in forma di curva di incidenza cumulativa delle donne con carcinoma mammario durante il corso dello studio. Ciò è equivalente alla curva di sopravvivenza di Kaplan Meier. Ogni analisi dei sottogruppi, per esempio de novo versus current users, transdermica versus orale, sarà realizzata usando il modello dei rischi proporzionali di Cox e il test di interazione. Questo modello sarà anche utilizzato per aggiustare squilibri nell'assegnazione del trattamento riguardo a fattori non inclusi nella randomizzazione.


IV. VALUTAZIONE DEL RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO

1. Possibili vantaggi: Riduzione del rischio di carcinoma mammario mantenendo inalterata la qualità di vita indotta dalla HRT e riducendo i rischi legati all'assunzione del tamoxifen.

2. Possibili svantaggi e rischi: Rischio di eventi tromboembolici venosi e di carcinoma endometriale. È da notare tuttavia che negli studi italiano e inglese non è stato dimostrato alcun effetto sinergico dei due trattamenti (tamoxifen e HRT) sul rischio venoso. Inoltre la presenza concomitante dell'estrogeno potrebbe neutralizzare l'effetto estrogeno agonista del tamoxifen sul rischio tromboembolico venoso. La riduzione della dose di tamoxifen e la concomitante presenza del progestinico nell' HRT può ridurre il rischio di carcinoma endometriale.

3. Alternative diagnostico-terapeutiche: Una scelta alternativa per le pazienti può essere quella di non entrare a far parte dello studio, assumendo la sola HRT.

4. Procedure dello studio: L'impegno richiesto alle pazienti per seguire le indicazioni dello studio è il seguente:
- Visita basale: dove, oltre alla firma del consenso informato, alla visita clinica ed alla randomizzazione, vengono eseguite tutte le procedure previste per l'esecuzione dello studio stesso e cioè esami ematochimici, mammografia bilaterale ed ecografia transvaginale.
- Una visita ogni 6 mesi: con visita clinica e monitoraggio di eventuali eventi avversi.
- Una visita ogni 12 mesi: visita clinica, monitoraggio di eventuali eventi avversi, mammografia ed ecografia transvaginale.
- Prelievo di sangue per misurare i livelli di farmaco e metaboliti in un sottogruppo di soggetti determinati a random.

5. Misure precauzionali a salvaguardia dei soggetti/pazienti: Oltre a normali controlli per confermare il raggiungimento degli obiettivi dello studio, possono essere considerate una serie di prestazioni atte alla salvaguardia del soggetto e della sua salute. In particolar modo ci si riferisce a visite cliniche, esami ematochimici ed ormonali, ecografie/isterosonografie ginecologiche, oltre all'attenta valutazione clinica e strumentale di qualsiasi effetto collaterale che compaia durante lo studio.

6. Valutazione complessiva del rapporto rischio beneficio: Si ipotizza che il trattamento con tamoxifen a basso dosaggio riduca dal 4/1000 al 2.4/1000 (riduzione dell' 1.6/1000, pari al 40%) il tasso annuale di insorgenza del carcinoma mammario in soggetti in HRT. Nei soggetti dello studio USA in premenopausa, cioè in presenza di livelli ormonali confrontabili con quelli ottenuti con HRT, il tamoxifen alla dose convenzionale di 20 mg/die ha aumentato il rischio annuale di tumore endometriale dello 0.2/1000 (da 1.1 a 1.3/1000). Ammettendo che il dosaggio ridotto di tamoxifen si associ ad una diminuzione di questo rischio del 50% (pari ad un aumento dello 0.1/1000), il rapporto rischio beneficio appare quindi altamente favorevole. Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici venosi, non vi sono evidenze di un effetto additivo o sinergico negli studi in cui alcuni sottogruppi di soggetti sono stati trattati con la combinazione di HRT e tamoxifen. Anche in questo caso è possibile che la concomitante presenza di adeguati livelli ormonali impedisca al tamoxifen di agire come un estrogeno agonista a livello venoso. Nello studio tamoxifen condotto negli USA, l'eccesso di embolie polmonari e di trombosi venose profonde nelle donne in premenopausa trattate con tamoxifen è stato rispettivamente dello 0.1/1000 e 0.3/1000. Da notare tuttavia che nello studio italiano ed inglese il rischio di eventi venosi severi è stato nettamente inferiore allo studio USA, probabilmente per il diverso peso dei fattori di rischio nelle popolazioni.
Pertanto si può concludere che il rapporto rischio/beneficio appare decisamente favorevole.