STUDIO TAMOXIFEN A BASSE DOSI E TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA

INFORMAZIONI PER LE PARTECIPANTI E CONSENSO INFORMATO

Gentile Signora,

La invitiamo a partecipare ad uno studio su scala nazionale coordinato dall'Istituto Europeo di Oncologia di Milano e diretto dal Prof. Giuseppe Dalla Porta per la prevenzione del tumore alla mammella. La sua partecipazione è indicata in quanto Lei fa uso o intende far uso della terapia ormonale sostitutiva per la menopausa. Lo scopo dello studio è quello di diminuire il rischio che compaia un tumore alla mammella durante la terapia ormonale sostitutiva utilizzando il tamoxifen, un farmaco che neutralizza l'effetto degli ormoni a livello della mammella.

Obiettivi dello studio

È noto che la terapia ormonale sostitutiva migliora sensibilmente la qualità di vita riducendo o eliminando i sintomi legati alla menopausa (vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale, perdite urinarie, invecchiamento della pelle, insonnia, depressione, irritabilità, ecc.). L'uso della terapia ormonale sostitutiva ha anche effetti positivi sul colesterolo, sui vasi sanguigni e sulle ossa, riducendo l'insorgenza di malattie del cuore (la prima causa di morte in menopausa) e le fratture da osteoporosi. Alcuni recenti studi suggeriscono anche un effetto protettivo sui tumori dell'intestino e sull'invecchiamento del cervello.

L'aspetto più delicato della terapia ormonale sostitutiva è il lieve aumento del rischio di sviluppare un tumore alla mammella (a seconda dei vari studi da 2% a 8% in più per ogni anno di uso). Questo effetto diventa manifesto dopo un uso prolungato di ormoni (oltre i 5-8 anni). Il rischio aumentato è tuttavia limitato al periodo di utilizzo degli ormoni e agli anni immediatamente successivi: infatti a distanza di 5 anni dal termine della terapia ormonale sostitutiva il rischio è simile a quello di chi non ha mai fatto uso di ormoni. Inoltre i tumori alla mammella insorti durante la terapia ormonale sostitutiva sono meno maligni e quindi mettono meno a rischio la vita rispetto a quelli che insorgono in chi non fa uso di ormoni. Tuttavia questo lieve aumento del rischio può diminuire il rapporto tra benefici e rischi della terapia ormonale sostitutiva, in particolar modo quando questa è protratta per oltre 10 anni.

Il tamoxifen, un farmaco che influenza l'attività degli estrogeni, è la terapia più diffusa per la maggior parte delle forme di tumore della mammella. Il tamoxifen riduce la diffusione delle cellule tumorali dopo l'intervento chirurgico e previene lo sviluppo di un tumore all'altra mammella in circa il 40% dei casi. Inoltre può prevenire l'insorgenza di malattie del cuore attraverso la riduzione dei livelli di colesterolo. Più di recente il tamoxifen è stato anche studiato nelle donne sane ad aumentato rischio nell'ambito di un programma internazionale di prevenzione dei tumori della mammella che si è svolto attraverso 4 studi su un totale di circa 30.000 donne. Il più importante di questi studi, svoltosi negli Stati Uniti su oltre 13.000 donne, ha dimostrato che il tamoxifen diminuisce l'insorgenza dei tumori della mammella, compresi quelli in fase molto iniziale. I risultati dello studio svoltosi in Italia sono ancora preliminari ma suggeriscono che il tamoxifen riduce l'insorgenza del tumore al seno nelle donne che fanno uso della terapia ormonale sostitutiva. Anche se promettenti, questi risultati necessitano di una verifica nel presente studio su un ampio numero di donne.

Molto raramente il tamoxifen può causare come serio effetto collaterale una forma iniziale di tumore all'endometrio (la parte interna dell'utero). Questo rischio è simile a quello che negli anni 70 si osservava con l'uso dei soli estrogeni senza l'aggiunta dei progestinici. Tuttavia nello studio americano con tamoxifen si è osservato che nelle donne prima della menopausa, cioè in presenza di normali livelli di ormoni, il tamoxifen non dà aumento di questo rischio. Questa osservazione suggerisce che la contemporanea presenza di ormoni (in particolare i progestinici) neutralizza l'effetto estrogenico del tamoxifen sull'endometrio. Inoltre, studi recenti condotti in Italia dimostrano che una dose di tamoxifen ridotta di 4 volte rispetto alla dose normalmente impiegata ha un effetto simile alla dose convenzionale su diversi parametri del sangue che riflettono l'efficacia del farmaco. Poiché gli effetti del tamoxifen sull'endometrio dipendono anche dalla dose impiegata, è possibile che una dose ridotta mantenga la stessa efficacia con una diminuzione degli effetti collaterali.

L'obiettivo principale di questa ricerca è quello di verificare se la somministrazione contemporanea della terapia ormonale sostitutiva e del tamoxifen è in grado di mantenere i benefici e ridurre i rischi di entrambi i trattamenti. In particolare lo studio si propone di verificare se il tamoxifen a basso dosaggio riduce il rischio di tumore alla mammella associato all'uso della terapia ormonale sostitutiva e se d'altra parte la terapia ormonale sostitutiva riduce il rischio di tumore all'endometrio associato all'uso di tamoxifen.

Programma di trattamento e ricerca

Dopo aver verificato che le Sue caratteristiche mediche rientrino nei criteri per partecipare allo studio, Le verrà chiesto di firmare il presente consenso informato e di eseguire i seguenti esami: visita medica, esami del sangue, mammografia (se non effettuata negli ultimi 6 mesi), ecografia transvaginale per controllare utero e ovaie. Nel caso alcuni esami risultassero alterati, i medici valuteranno l'opportunità di eseguire ulteriori accertamenti ed eventuali cure prima d'iniziare il trattamento di ricerca, che in alcuni casi potrà essere sconsigliato (ad esempio se vi fosse una alterazione significativa della funzionalità del fegato).

Se gli esami risulteranno nella norma, le partecipanti verranno collocate in uno dei due gruppi di trattamento: gruppo 1): 10 mg di tamoxifen a giorni alterni (si consiglia ogni giorno dispari); gruppo 2): placebo a giorni alterni (preparato identico al farmaco, ma contenente sostanza inattiva). Lo studio è randomizzato. Ciò significa che la decisione di assegnare ogni singola donna in uno dei due gruppi di trattamento viene presa secondo metodi statistici. In questo modo nè il medico, nè la donna o chiunque sia coinvolto nello studio conosce quale trattamento si stia assumendo a garanzia di una corretta valutazione scientifica dei risultati.

Tutte le partecipanti assumeranno una compressa a giorni alterni (giorni dispari) per 5 anni. La formulazione farmaceutica del tamoxifen è di 10 mg che equivale ad una dose giornaliera di 5 mg.

Tamoxifen 10 mg a giorni alterni

8500 donne in terapia ormonale sostitutiva ® Random*

Placebo a giorni alterni

*= Assegnazione da parte del computer secondo metodi statistici.

Durante lo studio Le sarà chiesto di ritornare al Suo centro ogni 6 mesi per i controlli medici necessari per valutare sia il Suo stato di salute che l'effetto dei farmaci. Una volta l'anno dovrà effettuare una mammografia ed una ecografia dell'utero con sonda vaginale. La visita medica ogni 6 mesi e la mammografia annuale fanno parte dei normali controlli medici raccomandati alle donne che assumono la terapia sostitutiva ormonale. Anche l'ecografia transvaginale annuale è consigliabile per chi assume la terapia ormonale sostitutiva o il tamoxifen.

Effetti collaterali del trattamento in studio

Da circa 20 anni il tamoxifen viene impiegato in milioni di donne in tutto il mondo per il trattamento del tumore della mammella, per cui gli effetti collaterali che potrebbero manifestarsi sono prevedibili in base alle precedenti esperienze. Gli effetti collaterali reversibili più frequenti del tamoxifen sono: vampate di calore, secchezza e perdite vaginali, sudorazioni notturne. In presenza di ormoni, questi effetti collaterali dovuti all'effetto antiestrogenico del tamoxifen risultano molto meno frequenti. Effetti collaterali più seri, anche se rari, sono tromboflebiti e tumori dell'utero. Questi effetti collaterali sono stati osservati solo in donne in menopausa che non assumevano ormoni e per di più ad una dose di tamoxifen almeno 4 volte superiore a quella impiegata in questo studio. Come già accennato, il rischio di tumore all'utero è simile a quello osservato con la terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni e dipende sia dalla dose di tamoxifen che dai livelli degli ormoni nel sangue. Nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva, i livelli ormonali circolanti sono paragonabili a quelli di una donna che non è in menopausa. In queste donne non si è osservato un aumento del rischio di carcinoma dell'endometrio durante il trattamento con tamoxifen. Pertanto è probabile che nelle donne che sono in terapia sostitutiva ormonale la dose di 10 mg a giorni alterni non provochi aumento del rischio di carcinoma dell'utero. Per sicurezza, verrà tuttavia sottoposta ad un'ecografia transvaginale annuale per rilevare iniziali alterazioni dell'endometrio che precedono l'insorgenza del tumore.

La terapia ormonale sostitutiva è un trattamento noto ed impiegato con successo da molti anni. Vi sono differenti tipi di terapie che variano per il tipo di ormoni, lo schema di combinazione, la dose e la via di somministrazione (compresse o cerotti o gel). Nelle donne che hanno avuto l'asportazione dell'utero si prescrive una terapia con soli estrogeni, mentre nelle donne con utero si aggiunge l'ormone progestinico per impedire la crescita eccessiva dell'endometrio da parte degli estrogeni. L'uso di estrogeni e progestinici può determinare alcuni effetti collaterali che sono peraltro raramente così fastidiosi da dover sospendere il trattamento. In particolare possono essere presenti: tensione mammaria, lieve ritenzione di liquidi con aumento di peso, mal di testa, nausea, difficoltà digestive, formazioni di calcoli alla colecisti, aumento dei trigliceridi, arrossamento della pelle intorno al cerotto. Come il tamoxifen, anche la terapia ormonale sostitutiva può raramente provocare flebiti e tumori all'endometrio. Tuttavia negli studi finora compiuti con l'associazione tra i due trattamenti non si è notato alcun aumento del rischio di flebiti ed anzi una certa riduzione del rischio di tumori all'endometrio.

Opzioni per i soggetti e trattamenti alternativi

Una scelta alternativa nel Suo caso può essere quella di iniziare o preseguire la terapia ormonale sostitutiva senza l'aggiunta del tamoxifen. Se durante questo studio fossero disponibili ulteriori alternative per ridurre il rischio di tumore della mammella, tutte le partecipanti ne verranno informate. Tutte le partecipanti verranno inoltre informate nel caso dovessero manifestarsi effetti collaterali inizialmente non previsti. Se Lei decidera` di partecipare allo studio, Le sarà chiesto di continuare il trattamento durante tutto il periodo di 5 anni. Tuttavia la Sua partecipazione è volontaria e Lei è libera di uscire dallo studio in ogni momento senza che questa decisione influenzi in alcun modo la qualità dell'assistenza medica nei Suoi confronti. Se dovesse avere dei dubbi o delle preoccupazioni in qualsiasi fase dello studio, potrà avvalersi della consulenza di un medico della ricerca e del Suo medico di fiducia, che verrà informato dello svolgimento dello studio. In alcuni casi, come ad esempio nell'eventualità che lo studio non sia più utile per Lei, sara` il medico stesso ad escluderLa dallo studio.

Benefici per i soggetti

Ricerche precedenti hanno già dimostrato che la partecipazione a questi tipi di studio dà dei benefici legati al calendario definito dei controlli medici semestrali ed alle mammografie annuali che permettono una diagnosi precoce dei tumori alla mammella e di eventuali disturbi del Suo stato di salute. Questi benefici si osservano anche nelle donne che vengono assegnate dal computer al gruppo placebo. Ci attendiamo inoltre che questa ricerca dimostri che il tamoxifen a basso dosaggio riduce il rischio di formazione di un tumore alla mammella nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva senza aumentare il rischio di tumore all'endometrio. Infine, i dati che verranno ottenuti in questo studio potranno essere utili, in futuro, ad altre donne.

Aspetti finanziari

I costi della ricerca, ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva e del ticket per gli esami normalmente eseguiti per il controllo della terapia ormonale sostitutiva (mammografia, ecografia, visita medica) saranno a carico del Centro in cui viene seguita.

Riservatezza

Tutte le informazioni di questo studio verranno coperte da segreto professionale. Non verrà fornita alcuna informazione che permetta di identificare le partecipanti dello studio. Solo i ricercatori coinvolti nel progetto, i membri del Comitato Etico e del Comitato di Controllo e Sicurezza dello Studio ed i rappresentanti del Ministero della Sanità potranno consultare la sua cartella clinica.

Contatti con il personale medico

Il Dott. Umberto Omodei, medico responsabile per il Centro di Brescia, ed i suoi collaboratori, Dott.ssa Francesca Ramazzotto, Dott.ssa Cristina Daldoss, Dott.ssa Claudia Stegher sono disponibili per ogni informazione o chiarimento ai seguenti numeri di telefono: 030/3995347 oppure 030/3995341

Il presente studio è stato approvato dal Comitato Etico degli Spedali Civili di Brescia.