TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA

Varie formulazioni, vie di somministrazione e schemi terapeutici diversi sono impiegati per il trattamento ormonale della peri-postmenopausa.
La scelta del trattamento più idoneo da parte del medico non è facile perché oltre alla valutazione dei rischi e benefici di una terapia ormonale deve tener conto di una variabilità di risposta individuale, anche in termini di farmacocinetica ai vari preparati.

PERIMENOPAUSA

In perimenopausa, nel caso di cicli regolari, in assenza di sintomatologia climaterica non è necessaria nessuna terapia, salvo situazioni particolari come il desiderio di una contraccezione.
In caso di irregolarità del ciclo il progesterone naturale e il progestinico possono rappresentare il trattamento ideale se vi è ancora una adeguata produzione di estrogeni. Per la somministrazione di tale terapia può essere utilizzata la via vaginale, orale e una "spirale" che rilascia il progestinico a livello uterino rappresentando così oltre ad una valida alternativa terapeutica una copertura contraccettiva che può essere ancora necessaria in questo periodo.
Nel caso di non risposta ai progestinici o presenza di una sintomatologia da carenza di estrogeni è consigliato passare all'utilizzo di una "pillola" a basso dosaggio o aggiungere piccole dosi di un estrogeno naturale al progestinico che deve tener conto però della ancor possibile fertilità dell'individuo.

MENOPAUSA

In menopausa si ha la diminuzione dei livelli di estrogeni circolanti, in particolare di estradiolo, infatti l'estrone, estrogeno più debole, diventa predominante in questo periodo.

ERT: è una terapia con soli estrogeni che trova indicazioni nelle donne senza utero, perché l'uso del progestinico è riconosciuto attualmente solo per la protezione dell'utero.

HRT: è una terapia che prevede l'impiego di estrogeni e progestinici.

Estrogeni

Gli estrogeni impiegati in menopausa sono definiti "naturali" mentre l'estrogeno impiegato nella pillola, che assicura la copertura contraccettiva, è sintetico e potrebbe comportare maggiori implicazioni metaboliche che lo rendono meno idoneo per il trattamento di questo periodo non più fertile.
Gli estrogeni naturali impiegati in menopausa sono il 17 beta estradiolo e i suoi coniugati come il valerato, estriolo ed estrogeni coniugati equini. Quest'ultimi sono una miscela di estrogeni che derivano dalle urina di giumenta gravida e vengono convertiti in estrogeni attivi nell'organismo.

Vie di somministrazione degli Estrogeni

Via orale: Per molto tempo è stata l'unica via di somministrazione per gli estrogeni, in particolare gli estrogeni coniugati equini sono stati la formulazione più impiegata per la terapia ormonale sostitutiva. La dose standard in HRT è 0.625 mg/die. Si somministrano per via orale anche l'estradiolo micronizzato e le varie formulazioni coniugate.

Via transdermica: Via di più recente impiego, attraverso la quale si somministra 17 beta estradiolo tramite cerotti o gel percutaneo.
Il cerotto transdermico si applica sull'addome, sui glutei, sul fondo schiena. Possono essere a serbatoio o, dal 1995, a matrice che sembrano dare meno irritazione cutanea e assicurare un rilascio più costante di estrogeno nel sangue. Esistono cerotti che si sostituiscono bisettimanalmente o monosettimanali alle dosi di 25, 3.75, 50, 75 e 100 mcg.; la dose standard è 50mcg.
Piuttosto recentemente sono state immesse in commercio in Italia delle formulazioni di 17 beta estradiolo in gel che viene assorbito rapidamente attraverso la pelle dopo applicazione giornaliera.

Via orale o transdermica?

La terapia va personalizzata, per cui il singolo individuo può trovare in una formulazione piuttosto che in un'altra "la sua terapia ideale"

Premesso questo, la via orale ha il vantaggio di essere più maneggevole e quindi più adatta alla realizzazione di vari schemi terapeutici.
Sembra avere un miglior impatto sul metabolismo del colesterolo aumentando la quota delle HDL "colesterolo buono"e abbassa il colesterolo totale.
Effetto negativo potrebbe essere il fatto che il farmaco passa prima attraverso il fegato dove viene in parte distrutto e questo rende necessario l'utilizzo di dosi più alte rispetto alla via transdermica. Inoltre questo primo passaggio epatico potrebbe comportare delle interferenze maggiori sul metabolismo dell'individuo anche se non necessariamente da ritenersi negative.
Il cerotto richiede l'impiego di dosi minori in quanto l'ormone viene immesso direttamente in circolo e non passa inizialmente dal fegato. Sembra assicurare un rilascio più costante non influenzato per esempio dall'assunzione di cibo. Talvolta può dare irritazione cutanea o non essere accettato esteticamente dalla donna.
Il gel è gradevole da un punto di vista estetico; l'assorbimento lento, il non passaggio attraverso il fegato garantiscono una concentrazione ematica costante per 48 ore ma richiede attenzione da parte della donna nell'applicazione che deve essere in dosi costanti e giornaliera.

Via vaginale: È utilizzata soprattutto per un trattamento locale della atrofia urogenitale e vengono generalmente impiegati per questo scopo estrogeni più deboli come l'estriolo, in quanto bisogna sempre tener conto di un assorbimento in circolo attraverso questa via che avviene in modo più rapido della via orale. L'estriolo può essere somministrato in crema od ovuli o compresse vaginali e bisogna considerare sempre il rischio di una possibile stimolazione uterina per lunghi periodi di applicazione.
Gli estrogeni coniugati equini possono essere utilizzati anche per tale via di somministrazione, l'assorbimento è rapido ma si determinano concentrazioni nel sangue tali da non esulare da un possibile stimolo sull'utero che può rendere necessario il controllo di tale organo.
Il promestriene sembra che non venga assorbito attraverso la vagina e svolgerebbe un' azione esclusivamente locale.
Non sono attualmente in commercio in Italia dispositivi vaginali come degli anelli al silicone che dismettono estrogeni.

Progestinici

Per progestinici si intendono sia il progesterone (progestinico naturale), sia molecole sintetiche che hanno un'azione simile al progesterone. Quest'ultime sono nate perché il progesterone naturale è di difficile somministrazione orale, infatti è disponibile per tale via solo in forma micronizzata che richiede più somministrazioni giornaliere e può a tali dosi dare sonnolenza.
L'assunzione del progesterone in corso di HRT serve a compensare lo stimolo degli estrogeni sull'utero quindi prevenire l'iperplasia e il tumore dell'endometrio.
Da un punto di vista clinico i progestinici possono avere degli effetti per analogia con altri ormoni come gli androgeni o i cortisonici, per cui la ricerca clinica è indirizzata verso la produzione di composti che risultino il più "neutrale" possibile sul metabolismo dell'individuo. Alcuni effetti clinici scompaiono con la modifica della dose o della via di somministrazione altri col cambio del progestinico.

Vie di somministrazione dei Progestinici

Via orale: Prevalentemente è impiegata la via orale e possono trovarsi in commercio in formulazioni già combinate con l'estrogeno che talvolta risultano più pratiche e di facile utilizzo ma possono rendere più difficoltosa la personalizzazione della terapia.
Via transdermica: Più recentemente si trovano in commercio delle preparazioni dove progestinici come il levonorgestrel, il noretisterone si trovano in cerotto in associazione all'estrogeno secondo degli schemi terapeutici sequenziali.
Via vaginale: Questa via rappresenta la possibilità di impiego del progesterone naturale che viene somministrato in creme, ovuli e gel. Si caratterizza anche per una peculiare distribuzione del progesterone. Infatti questo si localizzerebbe maggiormente, là dove serve, cioè a livello uterino, in virtù di un primo passaggio attraverso quest'organo, comportando anche la possibilità di impiego di dosaggi più bassi. Questa via però non trova un ottima compliance da parte della donna specie se sessualmente attiva.
Via intrauterina: Consiste nell'impiego di una spirale che rilascia levonorgestrel all'interno dell'utero agendo con efficacia nel controllo dell'endometrio e determinando basse concentrazioni dell'ormone nel sangue del soggetto. Questo dispositivo utile come presidio contraccettivo e/o terapeutico in perimenopausa può essere continuato in postmenopausa con l'aggiunta di estrogeno e rendere il passaggio più "soft" per la donna.

Androgeni

Rimane ancora non chiaro il ruolo degli androgeni come supplemento alla terapia ormonale sostitutiva in menopausa. L'incertezza nasce anche da una non chiara conoscenza del ruolo della produzione di questi ormoni da parte dell'ovaio e del surrene durante il periodo fertile della vita della donna.
La limitazione all'uso di tali ormoni in corso di HRT deriva anche dalla paura dei possibili effetti collaterali, come la mascolinizzazione, spesso molto più enfatizzati anche perché riferiti a dosaggi ormonali impiegati nel maschio. Dalla letteratura sta emergendo che bassi dosaggi di androgeni utilizzati nella donna potrebbero essere sicuri e benefici. Gli effetti collaterali variano oltre che con la dose, con il tipo di composto e con la via di somministrazione impiegati. Esistono a tutt'oggi ancora pochi studi che valutano l'impiego di questi ormoni e le ripercussioni legate alle diverse caratteristiche dei vari composti. Sicuramente in alcuni casi in postmenopausa il benessere psico fisico dell'individuo migliorerebbe con l'aggiunta appropriata di androgeni alla terapia sostitutiva.

SCHEMI DI TRATTAMENTO

Nella pratica clinica la scelta degli schemi terapeutici deve considerare molti fattori che possono condizionare nel singolo caso la scelta dei prodotti e delle combinazioni disponibili.
Spesso la donna considera la terapia ormonale"innaturale" e quindi sostanzialmente dannosa alla salute. Il medico oggi deve personalizzare al massimo la scelta terapeutica per migliorare l'accettazione della terapia e prolungare la sua assunzione.

Schema sequenziale

È lo schema terapeutico più impiegato che prevede la somministrazione giornaliera dell'estrogeno e quella ciclica, per 12 giorni al mese del progestinico.
Lo schema può essere prescritto in modo ciclico, prevedendo 3 settimane di terapia e una di pausa.
L'intervallo di trattamento riproduce più fedelmente i cicli naturali. È una scelta che ricade spesso sulle donne in menopausa recente dove la settimana di sospensione può "alleggerire" alcune sensazioni come quella di un aumentata tensione mammaria o di un certo gonfiore talvolta riferito dalle pazienti, inoltre in alcuni casi la pausa può avere un importanza psicologica nella accettabilità della terapia.
La somministrazione sequenziale può essere prescritta anche in modo continuo senza pausa nella somministrazione dell'estrogeno, soprattutto in quelle pazienti che lamentano ancora sintomi nella settimana di sospensione o che soffrivano di sindrome premestruale nel periodo fertile. Ai fini di una protezione per l'osteoporosi può essere utile un trattamento in continua.
Lo schema sequenziale ripropone un flusso mestruale regolare alla cessazione del progestinico.
Nel 5% dei casi si può verificare un'assenza di flusso che non deve preoccupare e si verifica soprattutto con l'aumentare dell'età e gli anni di trattamento.

Schema combinato continuo

Prevede l'assunzione giornaliera sia dell' estrogeno che del progestinico. E' una terapia che viene attuata nelle pazienti in menopausa da più anni che non desiderano il flusso.
In menopausa recente è causa di sanguinamenti irregolari che portano ad una riduzione dell'accettabilità del trattamento stesso. Comunque nei primi mesi di trattamento può essere causa di sanguinamenti irregolari anche nelle menopause più "vecchie".